肿瘤突变负荷影响小细胞肺癌免疫治疗效果的探索研究
小细胞肺癌（SCLC）是一类侵袭性很强的肿瘤，因为肿瘤基因突变谱异常复杂，一直没有发现有意义的治疗靶点，几十年来，SCLC的治疗上仍然停留在放化疗为主的传统时代。
SCLC的二线治疗更是举步维艰，目前唯一获批的二线治疗药物是拓扑替康，但疗效非常有限，既往报道二线拓扑替康单药的有效率仅为7%，疾病进展时间为16.3周。
近年来，PD-1/PDL-1等免疫检查点抑制剂已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种实体瘤中取得了非常鼓舞人心的战绩，这类免疫检查点抑制剂能否给SCLC带来新的曙光呢？
小编带大家一起来了解小细胞肺癌免疫疗法中Checkmate-032研究及其肿瘤突变负荷探索性分析。
一、Checkmate-032研究
Checkmate-032研究入组小细胞肺癌队列的共有216例，一线或多线既往治疗失败的患者，其中大部分病人既往已经接受了2-3种治疗方案，不筛选PD-L1表达状态，接受O药单药（N3组98例）或O药与依匹单抗（Ipilimumab）的联合治疗（117例），其中联合组有两个剂量选择（N1+I3组61例，N3+I1组54例）。
主要终点为ORR。次要终点包括安全性、OS、PFS和DOR。探索性终点为生物标志物分析。
O药单药治疗组的用药剂量为3mg/kg，静脉输注，每2周一次；O药与依匹单抗联合治疗组的用药剂量为O药1mg/kg加依匹单抗3mg/kg（N1+I3组），每3周一次，共4个周期，此后O药3mg/kg，每2周一次。所有受试者均接受治疗直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性（图1）。联合治疗组随访中位时间为21个月，O药单药治疗组为15.7个月。
研究结果表明，O药单药的ORR为11%，O药联合依匹单抗（N1+I3）的ORR为25%，随访2年后，中位OS为7.9个月。两条生存曲线在随访2年后，都趋于平台期，可见获益病人可持续生存获益。基于II期研究结果，推荐N1+I3组的联合方案进行III期研究。
图1 Checkmate-032研究设计
图2 Checkmate-032研究中PFS随访结果
该研究于2016年6月4日在线发表于国际著名的肿瘤领域杂志Lancet Oncology上，同时，受杂志邀请，广东省人民医院吴一龙教授和暨南大学血液病研究所所长李扬秋研究员联名对这一研究撰写述评，并同期发布，他们的述评如下：
CheckMate-032研究中，相比O药单药，O药联合依匹单抗方案取得了非常好的效果，有效率达到23%，这在之前的复发性SCLC研究中从未出现过。当然，这只是一项I/II期研究，其结果还有待更多的研究数据来证实。如果这些联合治疗的疗效被确认，那么针对免疫检测点的治疗将有可能成为SCLC的二线标准方案。
基于目前的研究结果，吴教授和李教授对两种免疫治疗药物联合应用的未来提出了以下3个需要思考的问题。
第一，免疫治疗药物，联合还是单用？
O药单药用于NSCLC二线治疗的有效率约为20%，而在本研究中，O药单药的有效率为10%，联合组的有效率为19%~23%。从已经公布的数据来看，免疫检查点抑制剂在有效率方面的结果并不一致，这可能与这些研究都是I/II期试验，样本量较小有关。
基于药物使用便捷性和疗效获益比的角度来考虑，单药优于联合治疗。因此，免疫治疗到底是联合还是单药，尚需更多研究探索。
第二，如何选择最佳获益人群：疗效预测标志物的探索
目前，我们主要的关注点为PD-L1表达，但PD-L1表达的预测价值，在不同研究中，结果不一。有些研究认为，在NSCLC中，PD-L1阳性的患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效更佳。但在本研究中，我们并没有发现SCLC PD-L1表达水平与免疫疗效的相关性。对于免疫预测标志物的探寻，仍需要更多研究。
第三，SCLC突变负荷与免疫疗效的相关性
研究表明，NSCLC的突变负荷与K药疗效相关，高的非同义突变负荷，预示着药物的ORR更高、PFS更长。SCLC是一类突变负荷是很高的肿瘤，SCLC和NSCLC不同的突变负荷，是否能影响其对免疫治疗的反应，仍需进一步研究。
在ASCO2017年会上公布了Checkmate-032III期研究的最新进展，基于对该研究队列长期随访并进行随机扩增队列（共250名患者，O药单药组150人，N1+I3组100人）研究，进一步评估联合方案的疗效。结果表明，依匹单抗联合O药可获得较O药单药更高的ORR（23%vs 11%）和OS（7.8个月vs4.1个月）（表1）。
表1 Checkmate-032 III期最新研究结果
基于上述结果，NCCN指南推荐O药+依匹单抗联合用药作为小细胞肺癌患者二线治疗备选方案。需要注意的是，虽然数据表明了联合用药方案的疗效，但联合用药的毒副作用很大，目前还没有任何国家批准该方案。如何平衡疗效和副作用是众人关注的焦点。
二、肿瘤突变负荷（TMB）对SCLC免疫治疗效果的影响
在Checkmate-032研究中，并没有发现SCLC PD-L1表达水平与免疫疗效的相关性。因此，需要探索其他的生物标记物对SCLC免疫治疗的影响，以便获取疗效预测标志物，寻找最佳获益人群。
在2017年12月日本举行的第18届肺癌大会上，Antonio S等人发表了一项TMB对O药或O药+依匹单抗在SCLC中疗效影响的探索性分析结果。研究的目的是确定高TMB是否与O药联合或不联合依匹单抗在Checkmate-032 SCLC患者中更高的治疗获益有关，换句话说，更高的TMB能否带来更高的疗效。
研究者纳入了来自Checkmate-032中有配对肿瘤组织/血液样本和可评估TMB的患者，其中O药组133名，O药+依匹单抗组78名，使用全外显子测序确定TMB值。基于错义突变总数分类，低TMB范围0~143，中TMB范围143~247，高TMB范围大于等于248。
研究结果表明：在TMB可评估的211人中，O药组的客观缓解率（ORR）为11.3%（133人），O药+依匹单抗组的ORR为28.2%（78人）；其中，高TMB组的73人中，O药组的ORR为21.3%（47人），O药+依匹单抗组的ORR为46.2%（26人）；中TMB组的69人中，O药组的ORR为6.8%（44人），O药+依匹单抗组的ORR为16.0%（25人）；低TMB组的69人中，O药组的ORR为21.3%（42人），O药+依匹单抗组的ORR为46.2%（27人）。
图3 Checkmate-032研究中按TMB亚组划分的ORR结果
O药组的中、低TMB患者的中位无进展生存期（PFS）均为1.3个月，高TMB组为1.4个月，基本相近；不过随访一年的PFS比率，高TMB组为21.2%，远高于中、低TMB组的3.1%。
O药+依匹单抗组的低TMB患者的PFS为1.5个月，中TMB组的PFS为1.3个月，高TMB组的PFS为7.8个月，表现抢眼。随访一年的PFS比率，高TMB组为30.0%，远高于中、低TMB组的8.0%和6.2%。
图4 Checkmate-032研究中按TMB亚组划分的PFS结果（O药）
图5 Checkmate-032研究中按TMB亚组划分的PFS结果（O药+依匹单抗）
O药组的低TMB患者的中位总生存期（OS）为3.1个月，中TMB组为3.9个月，高TMB组为5.4个月；随访一年的OS比率，高TMB组为35.2%，高于中、低TMB组的22.1%和26.0%。
O药+依匹单抗组的低TMB患者的OS为3.4个月，中TMB组的OS为3.6个月，高TMB组的OS为22.0个月，表现抢眼。随访一年的OS比率，高TMB组为62.4%，远高于中、低TMB组的19.6%和23.4%。
图6 Checkmate-032研究中按TMB亚组划分的OS结果（O药）
图7 Checkmate-032研究中按TMB亚组划分的OS结果（O药+依匹单抗）
研究结果进一步证实了TMB是影响小细胞肺癌免疫治疗效果的重要生物标记物，高TMB患者获得了更多的收益。
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参考文献
1. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J,et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-celllung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. LancetOncol 2016
2.ETOP WCLC 2017
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